С каждым годом популярность применения ксенона в медицине растет. Этот благородный газ открывает перед медиками новые горизонты, так как является низкотоксичным, может растворяться в биологических жидкостях и клеточных мембранах, воздействует на обменные процессы во всем организме.

Ксенон являет собой инертный газ, который не подвергается биологическим трансформациям, слабо растворяется в жидкостях, быстро выводится из организма через легкие. Наркотические свойства ксенона были изучены еще в 1946 году, в качестве наркоза ксенон применили впервые в 1951 году. До сегодняшнего времени механизмы наркотического действия газа не изменялись.

Ксенон не токсичен, не вызывает развития аллергических реакций, не раздражает слизистые оболочки, не вызывает структурных изменений в головном мозге человека. Ксенон растворяется в липидах, изменяет биохимический состав клеточных мембран, влияя положительно на нервные клетки.

Ученые выдвигают несколько гипотез, объясняющих механизм наркотического действия ксенона:

• Овертон-Майеровская теория наркоза говорит о том, что ксенон является гипнотиком вследствие высокой растворимости в липидах клеточных мембран, увеличивая их проницаемость. То есть, ксенон разрушает свойства клеточных мембран неспецифическим образом;
• Молекулярная теория наркоза Поллинга предполагает, что ксенон формирует в нервной ткани микрокристаллы клатратного типа, которые блокируют синаптическую передачу импульсов;
• Теория Миллера говорит о возможности формирования диполя молекулой ксенона, это позволяет связать молекулы воды в конгломераты, что приводит к снижению возбудимости клетки, к снижению электропроводности клеточных мембран, к блокированию ионных каналов.

Сегодня ученые придерживаются мнения, что анестетики вступают во взаимодействие со специфическими протеинами, с рецепторами к нейромедиаторам, которые способствуют выработке физиологических элементов, ассоциированных с анестезией.

Рецепторные эффекты ксенона

Нейромедиаторы делятся на несколько групп:

• Моноамины (ацетилхолин, дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин);
• Аминокислоты (гамма-аминомасляная кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, глицин);
• Многочисленные нейролептиды, в т.ч. опиоидные пептиды.

Свойства ксенона позволяют ему эффективно бороться с психическими и неврологическими нарушениями, наркотической, алкогольной, лекарственной зависимостью, последствиями стресса, гормональных нарушений, физиологических возрастных изменений.

Ксенон действует в постсинаптической мембране, как и остальные анестетики. Некоторые из нейромедиаторов с помощью рецепторных белков открывают катионовые каналы, вследствие чего мембрана клетки-мишени деполяризуется и возникает потенциал действия. Другие рецепторы передают тормозной эффект через анионовые каналы, что затрудняет возбуждаемость клетки.

Ученые долгие годы ведут исследования влияния ксенона на рецепторы головного мозга, из-за чего до сегодняшнего дня возникают различные споры. Преимущественное количество научных трудов посвящено влиянию ксенона на NMDA-рецепторы, антагонистом которых он является. В минимальной концентрации ксенон селективно подавляет возбуждающие постсинаптические токи, вызванные активацией NMDA-рецепторов, и в минимальной степени влияет на альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA)/каинат рецептор-опосредованный компонент. При активации рецепторов происходит повышение уровня внутриклеточного кальция, в результате чего стимулируется синтез оксида азота. Оксид азота, в свою очередь, активизирует гуанилатциклазы и повышает внутриклеточный уровень цГМФ. Это приводит к расслаблению гладкомычешных клеток. NMDA-рецепторов выполняют ноцицептивную функцию, принимают участие в формировании нейрональной сети, синаптической передаче импульсов, необходимых для обучения и формирования памяти. При патологии вовлечены в острые и хронические неврологические расстройства, психические заболевания, реализацию патологического болевого синдрома. Так, активация NMDA-рецепторов кетамином вызывает психозомиметический эффект, маркером которого является c-fos экспрессия. Ксенон значительно подавляет обусловленную кетамином экспрессию c-fos.

В нормальных и экстремальных условиях жизнедеятельности человека ксенон может оказывать противоположный эффект, так как будет зависеть от активности NMDA-рецепторов. Ксенон может блокировать физиологическую функцию нейронов, гладкомышечных и иммунокомпетентных клеток, с другой — предупреждать свободнорадикальные механизмы их гибели при патологических состояниях.

Для тормозных аминокислот центральной нервной системы (глицин, ГАМК) наиболее понятным является действие ксенона на глицинергическую систему. Ксенон потенциировал на 50 % ингибиторный постсинаптический ток, возникающий в постсинаптической мембране после воздействия глицина (50 микроМ) на альфа1-глициновые рецепторы. Однако его эффект в клинически соответствующих концентрациях был ниже такового у закиси азота (75 %). В свою очередь, оба газовых анестетика действовали хуже по сравнению с изофлураном .

Менее определенными являются результаты по влиянию ксенона на ГАМК-ергическую систему. Так, согласно Hapfelmeier e.a. (2000) ксенон в 100 %-ной концентрации (3,9 мМ), повышает эффективность ГАМК в рецепторном комплексе и усиливает ГАМК-ергическую синаптическую передачу посредством активации ионных каналов. Методом patch-clamp на клетках эмбриональной почки человека (НЕК 293), инфицированных кДНК для субъединиц ГАМК-А рецепторов, авторы показали, что ксенон обратимо усиливал ГАМК-индуцированные токи через каналы рецептора, подавляющего важнейшие функции головного мозга, например, поддержание сознания. Некоторые авторы считают потенциирующее действие ксенона на ГАМК-А рецепторы слабым в сравнении с изофлураном.

Среди рецепторов к моноаминам наиболее чувствительны к ксенону N-ацетилхолиновые бета2-субъединицы мозга, которые ингибируются газовым анестетиком. Серотониновые рецепторы подавляются слабо.

Исследование состояния сердечно-сосудистой системы при анестезии пациентов ксеноном в 0,8 МАК (56 %) показало, что он подавляет как парасимпатическую, так в большей степени симпатическую периферическую нейротрансмиссию, что позволяет считать ксенон относительным ваготоником. По-видимому, мишенью блокирующего действия ксенона может быть аденилатциклазный механизм влияния медиаторов и гормонов на клетки.
Ваготонический эффект ксенона, связанный с уменьшением частоты сердечных сокращений до 55-60 ударов в минуту.

Влияние ксенона на высвобождение медиаторов и гормонов

В ходе исследования было установлено, что ксенон в концентрациях 30-50-70 % не изменяет концентрацию в плазме крови дофамина и норадреналина (НА), однако уровень адреналина (А) падает во всех группах. Концентрация дофамина не меняется.

Другие исследования, проводимые на 16 пациентах, показали, что как ксеноновая анестезия, так и анестезия закисью азота сопровождалась повышением в плазме крови содержания НА и пролактина при неизменном количестве дофамина. В период действия ксенона уровни А и кортизола не менялись, а концентрация гормона роста даже уменьшалась. В послеоперационный период (после отмены ксенона) концентрации катехоламинов, кортизола и пролактина оказались повышены с медленным возвращением к контрольным показателям. 

Вероятно, отмена неспецифического блокирующего действия ксенона может приводить к сенситизации рецепторов к лигандам с последующей их гиперактивацией, что, например, в случае NMDA-рецепторов может реализоваться увеличением концентрации внутриклеточного мессенджера (оксида азота, NO), запускающего ПОЛ самостоятельно и совместно с активными формами кислорода. Поэтому, в целях предотвращения побочных эффектов, ксеноновая терапия и анестезия требуют профилактического и терапевтического применения антиоксидантных фармакологических препаратов.

Более определенными оказались сведения в отношении других гормонов стресса. В субнаркотических концентрациях ксенон снижал в плазме крови человека уровень гидрокортизона и повышал содержание инсулина. Анестезия при оперативных вмешательствах в соотношении Хе/О2 (70/30) повышала по сравнению с аналогичной концентрацией закиси азота уровень в крови соматотропного гормона (СТГ) и соотношение СТГ/кортизол. Подобное действие ксенона позволило сделать заключение об его антистрессорном эффекте в отношении систем жизнеобеспечения человека с преобладанием в структуре клеточных эффектов инертного газа толерантной стратегии адаптации.

Прямое действие ксенона на клетки

В связи с тем, что ксенон обладает высокой растворимостью в липидах и взаимодействует с белками, он должен аккумулироваться в клеточных мембранах. При исследовании 129Хе – ЯМР спектров растворов миоглобина, суспензий различных липидных бислоев, мембран эритроцитов и мембран Torpedo californica, обогащенных рецептором к ацетилхолину, был установлен быстрый обмен ксенона между жидким и органическим окружением, что говорит о возможности интегрального механизма влияния газа на клетки через их гидрофильные и гидрофобные компартменты.

Известно, что ксенон действует на мембраны клеток мозга, в том числе на биохимический состав и электрофизиологические свойства. Ксенон снижает соматосенсорные потенциалы мозга, уменьшает, как и другие анестетики, корковые потенциалы, электрическую активность мозга.

Ксенон способен блокировать деление эндотелиальных клеток через механизмы, связанные с внутриклеточными ионами двухвалентного кальция. В то же время в культуре кардиомиоцитов человека, перфузируемой растворами, содержащими галотан, изофлуран либо ксенон в концентрациях, соответствующих МАК, ксенон не влиял на L-тип кальциевого тока в отличие от других анестетиков, его подавляющих. Кроме того, в сравнении с галотаном и изофлураном, благородный газ лишь слабо супрессировал быстрые выходящие калиевые токи, оцененные техникой patch clamp. Поскольку Са2+- и К+-токи важны для продолжительности потенциалов действия и реполяризации, на основе чего ученые сделали вывод, что действие ксенона согласуется с отсутствием у благородного газа побочных эффектов на сердце.

В 65 % ксенон не влияет на функцию тромбоцитов и их мембран в системе in vitro (обычную и стимулированную агонистом экспрессию гликопротеинов, постактивационные конформации рецепторов, экспрессию селектина).

Гемодинамические эффекты ксенона

До сих пор мало известно о влиянии инертного газа на перфузию органов. С помощью микросфер ученые изучали действие 79 % ксенона на кровоснабжение коры головного мозга, продолговатого мозга, ствола мозга, мозжечка, печени, почек, тонкого кишечника, прямой кишки, мышц, кожи и сердца у 10 морских свинок. Результаты показали, что газ увеличивал кровоток только в мозге: в стволе мозга на 63 %, коре мозга на 38 %, продолговатом мозге на 35 % и в мозжечке на 34 %. Было сделано заключение об осторожном применении ксенона в ситуациях, сопровождающихся повышением внутричерепного давления.

У больных инсультом в первые 76 секунд воздействия ксенон вызывал увеличение регионального мозгового кровотока в пределах 3-7 %, через 190 сек – 12 % и в дальнейшем показатель не менялся. Обусловленная ксеноно активация мозгового кровотока показывала значительную меж- и внутрииндивидуальную вариабельность. Эти результаты согласуются с экспериментами на крысах. Ингаляция ксеноном в течение 45 мин в концентрации 30-70 % не приводила к изменениям локального и общего мозгового кровотока. Однако короткое (2 и 5 мин) назначение 70 % инертного газа сопровождалось увеличением на 48 % и 37 % соответственно кровообращения в коре мозга. Вывод – эффекты ксенона на кровоток в мозге определяются временем его воздействия, что объясняет, по-видимому, отсутствие влияния ксенона на показатели сердечно-сосудистой и гемодинамической систем в других исследованиях.